Antistofbygning: Træner kroppens immunsystem Hold en ny nøgle til at afværge HIV-infektion?


Forskere ved National Institutes of Health har identificeret længe søgte og undvigende bredt neutraliserende antistoffer mod hiv i et par papirer, der blev offentliggjort i den 9. juli udgave af Science . Disse proteiner produceret af immunsystemet er afgørende for at skabe en forebyggende vaccine og kan også have terapeutiske anvendelser udviklet i de kommende år eller årtier. Vari

Forskere ved National Institutes of Health har identificeret længe søgte og undvigende bredt neutraliserende antistoffer mod hiv i et par papirer, der blev offentliggjort i den 9. juli udgave af Science . Disse proteiner produceret af immunsystemet er afgørende for at skabe en forebyggende vaccine og kan også have terapeutiske anvendelser udviklet i de kommende år eller årtier.
Variationer i individernes immunsystem kan dramatisk påvirke respons på infektion-HIV er ingen undtagelse. Resultatet kan generelt ses som en bellkurve med en gruppe mennesker, hvis sygdom skrider hurtigt frem, et bredt mellemsegment, der typisk udvikler sig, og en lille gruppe "elite controllers", hvis immunsystem er ret effektive til at indeholde HIV viral replikation.
Opgaven med at finde ud af hvorfor har primært fokuseret på det adaptive immunsystem, fordi CD4 + og CD8 + T-celler har en tydeligt demonstreret evne til at dræbe celler inficeret med HIV. Men dette svar opstår kun nogle dage, uger og endda måneder efter at en person har været udsat for hiv, og viruset har integreret sig i cellulært DNA, der etablerer livslang infektion. Det adaptive immunrespons kan kun indeholde en etableret infektion, det kan ikke forhindre, at infektionen opstår ved dets indtræden.
B-celler er den første forsvarslinje mod infektion. De angriber ved den første eksponering for et patogen, og kan forhindre etableringen af ​​infektion, og hiv er ingen undtagelse. Men der er en række grunde til, at det har vist sig vanskeligt at identificere deres bidrag til neutralisering af den dødelige virus.
HIV transmission er ikke særlig effektiv. Eksponerede personer kan undgå infektion i en række mekaniske (barriere) og biologiske årsager, såsom virusets manglende evne til at trænge ind på overfladen af ​​slimhindevæv eller dendritiske celleproblemer ved at låse på virussen for at bære det til en lymfeknude. Så det er udfordrende at konkret identificere bidraget fra et specifikt immunrespons, der kan forhindre en første infektion.
Gennem årene er det blevet klart, at der er andre faktorer end CD4 + og CD8 + T-celler, der hjælper med at kontrollere viruset i mindst en del af de inficerede med HIV.
Forskere har identificeret flere antistoffer, der kan neutralisere virussen. De fleste af dem binder svagt til små, ofte dybe lommer på virussen. I de fleste tilfælde, når infektion er etableret, udvikler hurtigt muterende HIV udviklingen mod disse snævert fokuserede antistoffer, ofte ved at tilføje glycaner eller sukkerarter til sin ydre hylster, som skjuler eller blokkerer antistofadgang til bindingsstedet.
Det der er brug for, er et antistof, som binder stærkt til et overfladested på virussen, og som ikke let kan blokere. Det er også vigtigt, at bindingsstedet bevares stærkt over de mange stammer af hiv.
Forskere ved NIH Vaccine Research Center (VRC) besluttede at se på neutraliserende antistoffer i blodet hos personer, der er i stand til bedre at kontrollere hiv-infektion. Elite-controllere var ikke en del af blandingen, fordi de tilsyneladende kontrollerer HIV ved hjælp af deres adaptive immunologiske system T-celle mekanismer.
Ved hjælp af sofistikerede reverse engineeringsteknikker identificerede forskerne tre proteiner, der i vidt omfang neutraliserer, hvilket de mærket VRC01, VRC02 og VRC03. De isolerede også de B-celler, der producerede dem.
De to første antistoffer har meget lignende kemiske strukturer og binder til hiv's gp120 trimer spike på overfladen. Virusen bruger trimeren til at forbinde med en CD4-receptor, som er den første af mange trin, der er taget for at komme ind og inficere en værtscelle. Antistoffet og gp120 spike binder på en måde, der til dels svarer til den måde, som spike- og CD4-receptoren binder.
Som følge heraf er VRC01- og VRC02-binding særlig lang og stærk sammenlignet med bindingerne dannet af andre antistoffer. Endvidere er bindingsstedet på gp120-spidsen godt eksponeret og forventes ikke sandsynligvis at blive blokeret ved tilsætning af sukker til viralhylsteret.
De to antistoffer neutraliserede 91 procent af de 190 forskellige HIV-isolater, som holdet testede. Disse isolater repræsenterer alle de forskellige klader eller stammer af hiv, der findes i hele verden, siger John Mascola, en af ​​VRC's forskergruppeledere. Antistofferne kunne også neutralisere alt det begrænsede antal HIV-varianter, der overføres seksuelt - et nøglepunkt, fordi 80 procent af alle nye infektioner skyldes seksuel aktivitet.
VRC01 og VRC02 forekommer naturligt og produceres af det, der kaldes RSC3-hukommelsesspecifikke B-celler, en yderst sjælden del af immunsystemet. Ved hjælp af flowcytometri kunne NIH-teamet isolere kun 29 af disse celler blandt de 25 millioner celler, som de screenede. Desuden er proteinerne produceret af disse B-celler ofte umodne, og det ser ud til, at proteinerne skal gennemgå en række kombinationer, inden de bliver funktionelle VRC01 eller VRC02.
Røntgenkrystallografi tillod forskerne "at identificere [antistoffets] bindingssted ned til atomniveaustrukturen... Det er en særlig uændret del af CD4-bindingsstedet, som er udsat, " siger Mascola. Han kalder den viden "en blueprint for at designe nye vacciner. Det giver os mulighed for at forsøge at designe et protein, der efterligner og præsenterer det specifikke websted for immunsystemet" for at stimulere B-celler "til at svinge antistoffet ud."
Mascola erkender den komplekse natur af VRC01- og VRC02-antistofferne, og deres lave naturligt forekommende tal kan vise sig at være en hindring for at udvikle en vaccine. Det er for tidligt at forstå alle spørgsmål omkring stimulering af antistofproduktion og den koncentration, der er nødvendig for at beskytte mod infektion.
VRC-forskerholdet har udviklet vaccineantigener, der allerede er i præklinisk undersøgelse i små dyr. Hvis de viser sig vellykkede, kan arbejdet gå videre til en abe-model, selv om det ikke er helt klart, hvordan aber kan styre simian-versionen af ​​hiv og ikke fremskridt til avanceret sygdom. Identifikationen af ​​VRC01 og VRC02 kan også bidrage til at fremme en bedre forståelse af sygdommen hos aber.
Mascola siger, at disse opdagelser også kan føre til udvikling af en "terapeutisk vaccine" eller immunbaseret terapi, der hjælper med at træne immunsystemet af en hiv-inficeret person for bedre at kontrollere virus uden brug af stoffer.
Det kan være muligt at masseproducere disse antistoffer til passiv administration som et supplement eller erstatning for nuværende små molekylære lægemidler, der anvendes til behandling af HIV. Og hvis produktionsomkostningerne kan reduceres tilstrækkeligt, kan der være en rolle for dem i aktuelle mikrobicider som forebyggende for hiv-eksponering.

Redaktørens note (7/09/10): Denne historie er blevet redigeret efter offentliggørelsen for at korrigere udsagn, der identificerede B-celler og antistofferne, de producerer som en del af det medfødte immunsystem .

Trump rådgivere til at diskutere Paris klimaaftaleKan en robot, et insekt eller Gud være opmærksom?Deportere planter og dyr for at beskytte dem mod klimaændringerFolk i dårlige kvarterer puster mere farlige partiklerNyligt fundet Exoplanet kan have Ring System Dwarfing SaturnusConjoined Comet: Hartley 2 maj har dannet sig fra 2 forskellige organerDen berømte "HeLa" Human Cell Line får sin DNA sekvenseretKan e-cykler skifte biler?